疟原虫在人类宿主体内经过几个阶段发展。最初，在吸血过程中由蚊子传播的子孢子迅速入侵肝细胞。在这里，它们在被释放到血液中并侵入红细胞之前进行无性繁殖。
临床疟疾是由红细胞阶段引起的，而子孢子和肝阶段寄生虫不会引起疾病症状。
本世纪在消灭疟疾方面取得了重大进展，包括最近宣布：世界卫生组织宣布中国无疟疾. 这一成功主要是通过针对蚊子传播寄生虫的控制措施以及快速诊断和治疗取得的。然而，在过去十年中，许多其他国家在消灭疟疾方面取得的进展有限，这证实了需要一种高效疫苗，作为消灭这种蚊子传播疾病的最终解决办法。在感染人类的五种疟疾中，恶性疟原虫是最致命的，这也是试图生产有效疫苗的重点。
目前正在提出的一个有希望的概念是针对寄生虫的红细胞前阶段，从而在任何症状出现之前提供保护。
红细胞前期疫苗
一种方法是部署一种针对子孢子表面丰富分子的疫苗——环子孢子蛋白。这种疫苗名为RTS,S，也被称为蚊子在一项涉及非洲国家12 000多名儿童的第二阶段试验中，已证明能够为年幼儿童提供短期保护。
另一种方法是用整个孢子虫进行接种，这些孢子虫经过辐射或减毒后侵入肝脏，但它们的发育随后停止。这会引起免疫反应，但不会引起临床系统。这是一种疫苗背后的理念萨纳里亚公司。马里兰州洛克维尔的Sanaria PfSPZ疫苗. 已经证明，在实验室控制的人类疟疾感染（CHMI）中，与疫苗（同源）和现场使用的疟原虫株相同的疟原虫株对不同（异源）菌株具有保护作用，但效率较低。
使用未减毒的活寄生虫
Sanaria的最新疫苗开发更进一步，他们的新疫苗含有活疫苗恶性疟原虫仍然具有传染性的子孢子。为了防止临床疟疾的发展，接种制度包括抗疟疾预防的管理。这叫做化学预防接种(CVac)。使用氯喹，一旦寄生虫进入血液就会杀死它们，他们报告说,PfSPZ-CVac（CQ）疫苗即使在低剂量下也能对与疫苗中使用的同源菌株相同的寄生虫菌株提供良好的长期保护。
免疫系统暴露于血期寄生虫可能是该疫苗有效性的一个要求，但寄生虫是否有可能逃避氯喹治疗并导致疫苗诱导的感染？
另一个担忧是，PfSPZ-CVac (CQ)疫苗似乎对异源菌株没有保护作用。因为有各种各样的菌株恶性疟原虫在全世界范围内，一种适销对路的疫苗需要预防多种毒株。
Mwakingwe-Omari及其同事的一篇多作者论文，最近发表在《自然》杂志上，描述了解决这些问题的进一步开发。
最新进展
他们的新实验制度包括：
i） CHMI使用他们的原始疫苗PfSPZ-CVac（CQ）或PfSPZ-CVac与不同的预防药物，乙胺嘧啶，PfSPZ-CVac（PYR）。乙胺嘧啶比氯喹更早杀死寄生虫，而寄生虫仍在肝细胞中繁殖，在进入血液之前。
ii）测试低剂量和高剂量疫苗。
(三)用于制造这些疫苗的疟疾毒株来自西非。在CHMI试验中，他们挑战了这种同源染色，但也挑战了一种来自巴西的菌株(异源菌株)，它具有高度分化的基因组、蛋白质组和CD8 T细胞我。
之前证明的PfSPZ-CVac (CQ)对同源菌株的高水平保护得到了证实，令人高兴的是，4倍的剂量增加实现了对异源菌株的100%保护。
增加疫苗剂量也大大提高了PfSPZ-CVac (PYR)的效率，免疫3个月后同源CHMI攻毒效率达到88%，异源CHMI攻毒效率达到78%。这一保护水平优于使用辐照孢子虫的报道，表明不需要暴露于血期寄生虫。
一种免疫反应，包括一部分γδT细胞这两种疫苗都产生了扩张，并从低剂量的PfSPZ-CVac（PYR）增加到高剂量的PfSPZ-CVac（PYR）。这表明来自肝期寄生虫的抗原是免疫的重要启动子。对这两种疫苗进行进一步的比较研究，可以更清楚地了解疟原虫产生的免疫反应。
正如预期的那样，在所有接种了PfSPZ-CVac (CQ)疫苗的参与者中，通过定量PCR(而不是显微镜分析)检测到了亚专利寄生虫血症，并且发生在氯喹能够清除寄生虫之前。在该领域，寄生虫病的突破可能是一个问题，因为许多人对疫苗接种制度的遵守程度不是100%。
在接种PfSPZ CVac（PYR）的参与者中未检测到寄生虫血症，因为没有寄生虫进入血液。
接下来呢？
PfSPZ CVac（PYR）在这些临床试验中提供的保护令人印象深刻，目前正在马里进行现场试验。尽管由于合规性问题，疫苗接种制度可能难以在现场实施，但作者指出，乙胺嘧啶作为一种预防措施在非洲部分地区被广泛使用，并且具有良好的安全性。将子孢子产量（目前从受感染的蚊子中提取）扩大到提供数百万剂量所需的数量将是一项挑战。然而，作者认为这种方法可能适合短期访问非洲的旅行者。他们最有可能遵守三剂疫苗制度和相应的药物治疗，所需剂量远低于覆盖疟疾暴露人群所需剂量。
在未来，一种基于基因改造寄生虫的疫苗可能是更好的选择，这种基因改造寄生虫在肝脏中存活时间更长，但无法进入血液，因为它将比目前的基因改造寄生虫提供更多的免疫系统暴露，并且不需要乙胺嘧啶治疗。
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