一名天生患有小头症的儿童，图片来自美联社

在1^圣2016年2月，世卫组织突发事件委员会宣布，寨卡病毒感染与先天性畸形和神经系统并发症病例增加之间的关联国际关注的突发公共卫生事件．其中指出，虽然怀疑有因果关系，但尚未得到科学证明。在这一点上，这两次暴发(寨卡病毒和小头畸形)在空间和时间上有很大的联系——流行病学的联系(今年1月由bugbite报道)．然而，最近几周的几项研究提供了令人信服的证据，表明怀孕期间寨卡病毒感染确实可能导致灾难性的胎儿畸形，包括小头畸形。

最初的证据来自案例研究

据信，一名在怀孕早期生活在巴西的准妈妈在妊娠前三个月末感染了寨卡病毒。第29周超声检查显示第一个胎儿异常迹象。随着进一步的并发症和异常的证据，母亲要求终止妊娠，随后批准了。分娩时出现明显的小头畸形(定义为头围比性别、年龄和种族的平均值至少小两个标准差)，尸检显示胎儿严重脑损伤。虽然没有基因异常或其他感染的证据，在胎儿大脑中检测到与寨卡病毒一致的粒子，而且病毒RNA的水平高于报告的成人zikv感染血清。

令人信服的是，出生异常与寨卡病毒感染有关

最近由帕特丽夏·巴西尔领导的一个小组研究寨卡病毒感染与先天性异常之间的联系通过招募88名最近经历过皮疹的孕妇(在妊娠的任何一周)。这些妇女每周随访临床和实验室检查，并在特定时间点进行胎儿超声检查。在88例患者中，72例患者的血液、尿液或两者均为寨卡病毒阳性。在这个队列中，29%的超声检查结果显示胎儿和中枢神经系统发育有严重问题。重要的是，这些异常与发生寨卡病毒感染的妊娠周没有相关性，直到第27周感染都与中枢神经系统异常有关。

这项研究的一个重要结果是检测到的异常范围。除了小头畸形外，还观察到大脑钙化和宫内生长受限(IUGR)，以及2例胎儿死亡。这使死亡率达到4.8%;然而，必须强调的是，该队列是在症状基础上选择的，这可能等同于其他重要的相关因素，如较高的病毒载量。在报告发表时，只有6例活产，因此结果仍未得到证实。重要的是，一名超声检查异常的婴儿在出生时检测结果正常。有人认为，也可能发现相反的情况，正常的扫描在出生时表现出异常(Triunfol 2016)．

为什么ZIKV这么难定罪?

认定有机体是致病因素的标准仍然是罗伯特所确定的科赫在1890年。该生物体必须从有症状的个体中分离出来，用于感染易感个体，然后再从第二个个体中分离出来。然而，由于明显的原因，这些标准很难适用于危险或罕见疾病的情况，因此我们往往依赖临床和流行病学证据。在ZIKV病例中，母亲感染和胎儿或新生儿异常诊断之间的时间延迟提供了一个并发症。监测系统无法检测到所有的寨卡病毒感染，被感染的孕妇的真实人数仍然未知——尤其是那些生育正常的孕妇。由于缺乏可靠和快速的诊断工具，情况进一步复杂化。目前，寨卡病毒只能通过对其RNA基因组的聚合酶链反应(PCR)进行可靠诊断，而且只有当患者有病毒感染(病毒感染活跃)时，这种检测才会呈阳性。检测寨卡病毒抗体的血清学分析黄病毒)，但与寨卡病毒疫区流行的其他黄病毒(包括登革热)发生交叉反应。这意味着，尽管可以指出以前曾接触过黄病毒，但寨卡病毒很难定罪。在考虑症状时，成人寨卡病毒的表现与登革热和其他病毒相似(有症状时)，新生儿小头畸形的报告被认为是“可疑的”，直到核磁共振证实。

法属波利尼西亚暴发和寨卡病毒模型系统的回顾性分析

将寨卡病毒感染与小头症联系起来的另一个关键证据是对2007年法属波利尼西亚疫情的现有数据进行重新分析。这是目前美国疫情之前有记录的最大爆发，小头症病例没有报道过高峰。然而,当对四个数据集进行了重新检查从同期来看，发生在妊娠前三个月的寨卡病毒感染与小头畸形的估计风险约为1%。这一高峰可能被错过了，因为8个受影响的怀孕中有5个是通过药物流产终止的。

最近一些关注动物模型中寨卡病毒感染的出版物提供了一系列证据，这些证据不仅有助于建立因果关系，而且也开始研究寨卡病毒可能导致胎儿脑畸形的机制。在一项研究中，开发了两个支持寨卡病毒感染的免疫缺陷小鼠模型(小鼠天生难治，由于他们的干扰素配置文件)。通过使用两种不同的干扰素阻断方法，产生了两种支持不同严重程度感染的小鼠系。感染较严重的小鼠怀孕会导致胎儿死亡，而感染较轻的小鼠怀孕会导致胎儿头部病毒感染和轻度IUGR。

在另外两项研究中，注射寨卡病毒5天后，发现小鼠胚胎的大脑变小了对神经元祖细胞发育有相应的影响怀孕小鼠感染寨卡病毒可导致小头畸形相关症状包括细胞数量减少和皮层厚度减少。在后一项研究中，感染是通过使用自然免疫受损的小鼠，并注射非常高的病毒剂量来维持的。

最后，在最近的一项研究中人类神经干细胞被培养，随后暴露于寨卡病毒在另一项实验中，观察到了感染寨卡病毒的脑类器官的生长。这导致检测到一系列形态异常，包括细胞生长受损和诱导细胞死亡，所有这些都证实了zikv感染胎儿的神经元细胞死亡。

ZIKV轨迹

巴西寨卡病毒病例数量继续上升，目前已有28个美洲国家报告了这种病毒。哥伦比亚是继巴西之后报告的寨卡病毒病例数量第二多的国家，但由于那里的疫情始于9月，感染寨卡病毒的母亲还没有分娩。这里，第一个与寨卡病毒有关的出生缺陷是3月报告健康专业人士预计，在未来2-3个月内，这一数字将会上升。

鉴于寨卡病毒的迅速传播以及与严重出生缺陷有关的证据的迅速积累，必须调动所有资源，以有效和成功地应对这一流行病。因此，最近的实质性承诺提供ZIKV研究经费这是一个受欢迎的进展。