对心丝虫预防措施缺乏效力和抵抗力

Q.关于心丝虫抵抗力，我们知道些什么，又不知道些什么?

克拉克阿特金斯:自从十多年前发表了第一篇关于抗大环内酯(ML)预防药物的心丝虫分离株可能出现的同行评议文章以来，科学家们一直在努力更好地了解，为什么在狗身上出现了心蛔虫感染的病例，据说这些狗曾被适当地用心蛔虫预防方法治疗，以及用ML药物清除心蛔虫微丝蚴的难度增加。我们所知道的是，心蛔虫的抵抗力违反了经典的抵抗力规则。这些“规则”包括:

• “在一个有大量避难所的地区，抵抗的可能性要小得多。”疑似ML缺乏疗效(LOE)病例主要报告在密西西比三角洲下游地区;然而，三角洲地区是美国最大的心虫避难所
• “抗药性的特点是迅速蔓延。”密西西比三角洲以外地区的LOE报告并没有比预期的更多。
• “抵抗是永远。”LOEs的发生率在2009年达到顶峰，到2011年下降了近一半。与此同时，绝大多数LOE报告在仔细审查医疗记录和产品购买历史后已被判无效。

所以我们知道抗性是真实的，并且它已经在兽医使用的四种ML分子中得到了证明。然而，我们不知道心丝虫耐药性的地理范围，也不知道耐药性在治疗失败(LOEs)中扮演了多大的角色。

问:需要哪些研究来更好地解决心丝虫抗性问题?

雷·卡普兰:研究心丝虫耐药基因具有重要意义。我们想要确定哪些基因参与其中，以及可以用于诊断的标记。目前，我们不知道哪些基因可能与耐药性有关，也不知道抗性的遗传模式是什么。所有这些对于开发一种诊断测试和开发能够让我们预测传播可能性的模型都是非常重要的。我们希望，如果我们能开发出一些良好的诊断分子标记，我们就能进行分子流行病学研究，从全国各地采集样本，寻找与耐药性相关的特定等位基因。这就是我们的目标。在那之前还有很多工作要做。

欲了解更多相关内容，请参阅埃琳娜·卡雷特博士的论文oN和同事心肺和炎症生物标志物和急性期蛋白和氧化应激标志物以及来自Changbaig Hyun博士及其同事在研讨会论文集中。

Q.并不是每一个预防心丝虫的“失败”案例都是有耐药性的。什么时候兽医应该怀疑耐药性?

雷·卡普兰:除了阻力之外，还有很多事情会导致预防的失败(例如，所有者依从性差)。问题是报告只是报告，没有办法证明它们是否与真正的耐药性有关。自2005年以来，FDA已经收到了来自全国各地的超过4.5万份报告，但迄今为止，大多数报告都没有得到验证。兽医需要查看病史、测试史和购买史，以确定产品是否有可能出现故障。如果在购买历史上有空白，兽医应该质疑它的耐药结论。

欲了解更多有关此主题，请参阅论文Ray M Kaplan博士和他的同事们在研讨会论文集中。

问:你和你的同事安迪·穆尔黑德(Andy Moorhead)博士最近开发了一种算法，可以帮助兽医们知道是否应该怀疑他们体内有一种具有抗药性的心丝虫隔离体。你能解释一下吗?

雷·卡普兰:目前我们还没有针对耐药性的诊断测试，所以当一个看起来可能具有耐药性的病例出现时，兽医无法轻易地确认或反驳是否存在耐药性。为了解决这个问题，Moorhead博士和我创建了一个决策树来帮助从业者区分他们是否可能有耐药性病例。

我们建议进行微丝(MF)抑制试验，通过采集血液样本，使用诺氏试验确定存在的微丝的数量，然后用伊维菌素或米尔贝霉素肟进行微丝杀灭剂量的治疗。一周后，我们建议进行另一次MF计数。在大多数研究中，发现MF数量迅速而深刻地减少。因此，人们应该期望看到超过75%的减少，通常是90%或更高。因此，如果一名从业人员看到MF的减少率低于75%，就可以认为该案例具有高度的耐药性。

欲了解更多有关此主题，请参阅论文Dr Andrew R Moorhead及同事在研讨会论文集中发言。

你对兽医还有什么额外的建议吗?

克拉克阿特金斯:在绝大多数报告的LOE案例中，遵从性实际上是罪魁祸首。幸运的是，我们有能力影响它。正如美国心虫协会所倡导的那样，兽医也需要知道MLs应该全年使用。我还认为，在有大量暴露风险的地区——那里有很多蚊子，蚊子的感染率非常高——更重要的是要确保严格遵守规定。

犬恶丝虫治疗方案

Q.你强烈地感觉到消除沃尔巴克氏体作为治疗心丝虫的一部分的重要性。你能解释一下吗?

劳拉·克莱默:我认为，在心丝虫中发现沃尔巴克氏体是近20年来寄生虫学中最重要的发现之一，它对人类丝状病毒感染也有重要影响。

经过多年的深入研究，研究人员发现，这些细菌对心丝虫的生存、繁殖和发展至关重要。我们知道它们是非常强的促炎因子它们是杀成虫后病理中最重要的组成部分之一。当心丝虫死亡时，心丝虫和沃尔巴克氏体都释放体细胞抗原，后者是蠕虫死亡对宿主产生负面影响的重要因素。如果我们在用三聚氰胺治疗之前通过强力霉素治疗来消除沃尔巴克氏菌，或者简单地用大环内酯来进行成蚊治疗，我们知道，与不使用强力霉素相比，大环内酯治疗的肺病理和临床表现要低得多。它是维持心血管健康的基础，在成年治疗期间和之后的心丝虫疾病。

问:你和其他人一直在研究虫丝虫感染的成虫杀虫方案。探索治疗心丝虫的替代方案有什么价值?

劳拉·克莱默:首先，需要明确的是，寻找替代方案并不意味着三聚氰胺不是治疗心丝虫的首选药物;这是一种很好的药物。与此同时，我们知道三聚氰胺会产生轻微到严重的副作用，在治疗过程中，业主的依从性会出现问题，在世界上许多地方，三聚氰胺的可获得性和可负担性存在问题。确定替代的成年杀虫方案将有助于保证每只宠物和主人的需求得到满足。

我在帕尔马的小组进行了实地研究，使用大环内酯和抗生素，特别是强力霉素来消除成年寄生虫。这些组合已经被发现在消除成年寄生虫方面非常有效，尽管它们需要时间——长达一年或更长的时间(因此，消除心虫比使用三聚氰胺要慢)。我们最近的研究是莫西菌素和强力霉素联合用药，发现其疗效优于伊维菌素/强力霉素联合用药。我们的研究结果可以应用在两方面:(1)我们可以使用大环内酯和多西环素的联合来准备狗进行亚米杀药治疗，从而减少肺病理，或者(2)如果三聚氰胺治疗不可能，我们可以使用联合作为一种替代的成年杀药治疗。

欲了解更多有关此主题，请参阅论文Thomas Nelson博士和他的同事们和马克Papich博士在研讨会论文集中