疟原虫merozoiteSource Wikimedia

抗疟药

疟疾寄生虫与药物治疗之间的历史关系始终达到耐药性的发展。虽然曾经被认为是反对的最终武器疟原虫，，，，对青蒿素衍生药物的抗药性的证据已经出现，因此必须发现新型药物和药物靶标。良好的抗疟疾应针对寄生虫生物学的基本过程，对人类宿主无毒（我们是务实的）。

疟疾寄生虫的主要特征之一（疟原虫）生命周期是人类红细胞中侵袭，繁殖和出口的多个周期，这些周期引起了疾病的特征症状，例如环状发烧。显然，在寄生虫最脆弱（不受宿主细胞中的保护）时，针对出口/入侵机制，不仅对疾病的严重程度，而且对疾病的传播产生巨大影响。

出口和入侵

一旦进入红色血细胞，寄生虫从环到滋养体的成熟，最后是schizont，产生16-24（用于恶性疟原虫）梅罗佐伊斯（Merozoites）进行入侵。Merozoites的释放，称为流出，是一个两步的过程。寄生虫液泡（包围了梅罗寄生虫）和红细胞膜的降解。新的红细胞入侵仅需10-30秒，涉及对红细胞膜，依恋，重新定位和进入的认识（有关此过程的详细审查，请参阅审查艾伦·考曼（Alan Cowman）及其同事）。与入侵和出口有关的许多蛋白质都包装成梅罗佐伊特人，rhoptries（入侵）和外部（Egress）的两个主要分泌细胞器。

有趣的是，韵律和外部不限于疟原虫物种，但也可以在其他Apicomplexans中找到，它们在入侵过程中具有相似的作用（有关更多细节，请参阅评论Tobili Sam-Yellowe）。因此，在疟疾寄生虫中发现发现与其他寄生虫疾病有关。

浆蛋白

浆蛋白是一群疟原虫特异性，天冬氨酸蛋白酶酶，其中有10种同工型（PMI-X）。PMI-IV在消化液泡中发现，对于寄生虫生存并不是必不可少的。PMV，PMIX和PMX是在红细胞阶段表达的唯一其他纤溶酶。PMV是必不可少的，已经是药物开发。PMIX和PMX已显示在晚期的Schizont/Merozoites中表达，它们的潜在参与出口侵入过程一直是两项最近两项研究的重点Paco Pinoand colleagues andArmiyaw Nasamu和同事。这两项研究都是该博客的主题，使用类似的方法来表征PMIX和PMX，支持它们作为药物靶标的验证，并提出了两个新型抑制剂49C和CWHM-117。

有条件敲门和化学抑制

研究特定蛋白质重要性的最直接方法之一是将其去除并查看后果（例如英国退欧！）。由于两组未能产生敲除，因此推断蛋白质具有重要功能，因此他们使用了条件敲低（KD）方法，可在特定药物治疗下阻止蛋白质表达。两支球队都为PMIX和Pino生成了KD，并且同事产生了PMX KD。有趣的是，当未表达PMIX时，寄生虫可以像往常一样流出，但能够侵入新的红细胞。另一方面，不存在PMX会导致出口减少，进一步降低了侵袭。双KD对出口有类似的作用，但在入侵中有7倍的障碍。显然，此类特征是理想的药物目标。

调查结果摘要

作者还试图识别这些蛋白酶的靶标。与它们的定位PMX KD一致，降低了外部蛋白sub-1的加工（PMIX KD无效），并且可以预见，PMIX KD影响了Rhoptry蛋白RAP1的加工（PMX KD无效）。作者分析了表中所示的PMIX和PMX KDS中的许多其他外ememe，Microneme，Rhoptry和Merozoite表面蛋白。

抗质蛋皮蛋白药物

如我们所见，PMIX和PMX的缺失会阻止寄生虫发育受损或入侵新的红细胞。这样的功能将成为良好的药物目标。两个研究小组都测试了体式蛋白酶抑制剂，49C（PINTO组）和CWHM-117（NASAMU组）。他们注意到与KD寄生虫相似的出口和入侵表型。有趣的是，当寄生虫出口前49C被去除时，寄生虫通常会侵入新的红细胞（要牢记未来的药物设计）。49C药物也已测试体内as well as on other疟原虫阶段（在潜在药物方面没有限制）。他们可以看到针对肝细胞和配子细胞出口的效率，并干扰处理塞尔托斯蛋白在Ookinete中（所有这些听起来都很适合进行广泛的抗疟药）。

结论

通过这两项研究，寄生虫的质子蛋白酶（IX和X）在寄生虫进入并进入红细胞的关键事件中的作用已得到强调。新型药物靶标提供了一个令人兴奋的机会，可以瞄准整个寄生虫生命周期的多个阶段。靶向这些蛋白质的两种药物显示出有趣的结果，但是它们必须采取的短时间（在寄生虫出口和入侵新红细胞）之间仍然是一个棘手的细节。