肥胖和滥用药物是本千年的两个主要公共卫生问题，对我们的发病率、死亡率和卫生支出产生有害影响。根据他在2016年美国约有19亿成年人超重，其中有6.5亿人肥胖。此外，根据2018年世界毒品报告据报道，2016年，全球约有2.75亿人至少使用过一次非法药物。考虑到财政和社会负担，我们最重要的是更好地了解这些疾病，同时制定预防和治疗解决方案。

肥胖和药物成瘾都是多因素疾病，反映了基因和环境之间复杂的相互作用。虽然遗传因素无疑起着至关重要的作用，但仅凭遗传因素无法解释最近肥胖或成瘾现象的急剧增加。这引起了人们对理解表观遗传学作为基因-环境相互作用的中介在这些疾病病因中的潜在作用的兴趣。

最近，“早期生命规划”的概念作为表观遗传修饰的关键促成因素，在肥胖和成瘾研究人员中获得了广泛的关注。早期生命规划是指胎儿发育关键时期的环境损害，如压力，可在生命后期引起各种疾病形式的不可逆转的生理变化。

在“早期生命规划”的背景下，许多最近的研究报告称，怀孕和哺乳期间的肥胖或营养过剩对后代日后的肥胖和相关代谢综合征的发展有重大影响。类似的工作也显示了孕期接触非法药物与后代更容易上瘾之间的联系。然而，到目前为止，关于母亲在怀孕和哺乳期间食用垃圾食品与药物滥用倾向之间的联系知之甚少。

我们发现，在没有进一步高脂肪饮食暴露的情况下，母体高脂肪饮食暴露9周后会诱发致肥性和致瘾性表型……超过三代。

考虑到日益增长的肥胖和毒瘾以及他们共同的特性在我们目前的研究中，我们专注于探索围产期母亲营养过剩是否会增加后代对成瘾和肥胖的易感性。我们以前的研究结果表明，母体高脂饮食(HFD)在小鼠9周(受孕前3周、妊娠3周和哺乳3周)期间导致第一代小鼠(F1)出现成瘾样行为和代谢综合征样表型。成瘾和代谢表型与低多巴胺能中缘奖励系统作为共同的潜在机制有关。

这一观察结果促使我们探索所观察到的致瘾性表型和致肥性表型是否可以跨代传播。如果是，这种跨代遗传的潜在机制是什么?更具体地说，是哪一种表观遗传标记将这一信息跨代传递?

为了回答这些问题，我们选取了9周高脂喂养的雄性后代(F1)和以饲料喂养的雄性后代(F0)。两组的F1代雄性与naïve周食喂养的雌性交配，产生第二代后代(F2)。同样地，将高脂fd和以食物喂养的祖先(F0)的F2雄性后代产生第三代(F3)后代。

我们在这里显示，母亲高脂fd暴露9周会诱发致肥性(例如，体重增加、肥胖增加、胰岛素抵抗和脂质变化)、成瘾性表型(例如，酒精消费量增加、对可卡因敏感性增强、和安非他命)以及中边缘奖赏系统的低多巴胺能状态，在没有任何进一步的高fd暴露的情况下，超过三代。我们的发现证明了一种真正的通过雄性生殖系的跨代遗传，因为这种影响在未暴露的F3代也持续存在。此外，到第三代，明显的性别依赖效应出现，雌性表现出成瘾行为，而雄性表现出肥胖表型。

虽然目前的研究是在小鼠模型上进行的，但这一观察结果可能有助于提高人们在怀孕和哺乳期间对健康饮食习惯的认识。

为了理解这种遗传的潜在机制，我们分析了F1和F2精子的整体DNA甲基化模式。尽管HFD组的全基因组甲基组在两代人中都受到了大量影响，但明显的甲基化特征在两代人中并不保守。这表明精子甲基组可能不是观察到的表型的主要载体，表明了一种更复杂的传播模式。

我们的研究结果强调了母亲在怀孕前、怀孕和哺乳期间摄入的高脂肪食物对多代人肥胖和成瘾发展的长期影响。我们的工作为早期营养在肥胖和成瘾原因中的作用提供了进一步的见解。虽然目前的研究是在小鼠模型上进行的，但这一观察结果可能有助于提高人们在怀孕和哺乳期间对健康饮食习惯的认识，以确保下一代更健康。

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