首先，你能告诉我们什么是1型酪氨酸血症吗?

酪氨酸血症1型(TYR1)是一种罕见的遗传性疾病，与肝脏、肾脏和神经系统疾病有关。通常在生命的最初几个月就会出现症状，包括发烧、腹泻、血便和呕吐。

从历史上看，患有TYR1的个体预后较差，在儿童时期因肝功能衰竭和肾脏疾病死亡很常见。直到20世纪90年代早期，对TYR1的唯一管理策略是饮食限制和肝移植。1992年，一种新的治疗方法——尼地西酮问世，它对1型糖尿病患者的生活产生了显著的影响。

我们应该筛查1型酪氨酸血症吗?

世界上许多国家都在新生儿期进行TYR1筛查。我们决定是否对大多数疾病进行筛查使用一项试验，该试验随机挑选大量人群进行筛查或不进行筛查。这并不适用于非常罕见的疾病，因为所需的样本量太大了。相反，我们经常沿着筛查途径收集证据，研究这种检测的准确性，以及在筛查时及早发现疾病是否会提高生存率或生活质量。

测试的准确性如何?

筛选测试并不完美;它们给我们提供了一个关于一个人的风险的指示，但并不能确定一个人是否真的患有正在研究的这种疾病。

该测试使用串联质谱法来测量干血斑中琥珀酰丙酮(一种有毒代谢物)的含量。已知在TYR1基因携带者中琥珀酰丙酮含量更高。这种新的识别方法促进了更早的检测，一些研究表明，它能正确地识别出100%有或没有TYR1的人。然而，这项研究依赖的假设是，筛查阴性的人(即筛查过程中未检测到琥珀酰丙酮升高)真的没有患病。

筛选测试并不完美;它们给我们提供了一个关于一个人的风险的指示，但并不能确定一个人是否真的患有正在研究的这种疾病。在某些情况下，检测呈阳性的人不会患病(假阳性)，相反，一些筛查呈阴性的人会患病(假阴性)。

如果不跟踪每个筛查呈阴性的人，我们就无法知道筛查测试到底有多好。但是，要对每个人进行随访，让他们接受进一步的、通常是侵入性的检测，成本会高得令人望而却步，而且实际上是不可行的。

筛查后早期治疗是否更好?

目前针对TYR1的治疗策略包括限制蛋白质饮食和药物治疗(尼替西酮)。尼地西酮可减少有毒代谢物的形成，自从它被使用以来，死亡率和发病率有了显著的改善。

有一些建议认为，如果在症状和体征出现之前就开始使用尼地西酮治疗，那么患有TYR1的患者的结果会更好。我们最近回顾了所有发表的数据，发现尽管有一致的证据表明尼地西酮是一种有效的治疗，但明显的“早期开始”好处可能反映了研究中的偏见，而不是任何真正的增强效果。

为什么罕见病研究如此困难?

我们的综述提出了一些与罕见疾病研究相关的重要问题。例如，参与者的数量通常很少，特征各异，研究缺乏对照组和比较治疗。这些类型的问题极具挑战性，在某些情况下是不可能通过包括更多参与者和进行随机对照试验的正常方法来解决的。

还有其他的方法，如不同的研究设计(交叉和n- 1试验)，并将测试的准确性和早期治疗的好处作为试验的替代。这些替代方案总是会提供更有偏见的估计，因此决策者有更大的不确定性。