最近的两份报告议会等。和利伯曼et al。揭示了骨骼肌在SBMA病理中的新作用，并为运动神经元疾病的替代疗法开辟了新途径。

脊髓球肌萎缩症(SBMA)是一种以原发性运动神经元变性和肌无力为特征的进行性神经肌肉疾病。SBMA是由雄激素受体(AR)基因中CAG重复的异常伸长引起的。尽管SBMA传统上被认为是原发性运动神经元疾病，但事实上SBMA患者表现出肌病的特征(Katsuno et al。， 2012)， SBMA小鼠模型出现早期肌病和明显延迟运动神经元病理(Yu et al.， 2006)显示骨骼肌可能在疾病进展中起作用。

最近的两篇报道挑战了SBMA作为一种细胞自主的原发性运动神经元疾病的概念。在这些研究中使用的两个SBMA小鼠模型，fxAR121和AR113Q，发展出进行性的神经肌肉表型，特征是体重减轻、握力等运动缺陷、伴有AR蛋白聚集的肌肉萎缩和寿命缩短。fxAR121小鼠也显示出神经退行性变的特征，如神经元直径减小。

议会et al。在内源性AR启动子的控制下，产生了含有人类AR转基因的小鼠，携带121个CAG重复(polyQ-AR)。cre介导的骨骼肌polyQ-AR切除可改善fxAR121握力、步态表现、前肢步幅和延长寿命。这些小鼠的运动轴突和神经元直径保持正常分布，神经元变性明显改善。

利伯曼et al。研究反义寡核苷酸(ASOs)抑制polyQ-AR表达对两种SBMA小鼠模型AR113Q敲入和fxAR121Q小鼠的影响议会et al。．皮下输送ASOs特别针对周围组织的polyQ-AR表达，而不是脊髓。ASOs治疗挽救了两种SBMA小鼠模型的体重减轻、肌肉无力和致死率。

骨骼肌影响SBMA相关神经退行性变的确切机制目前尚不清楚，尽管在SBMA小鼠模型中神经营养因子4、胶质源性神经营养因子和血管内皮生长因子的表达减少(Yu et al.， 2006)表明这些营养因子的缺失可能加重与SBMA相关的神经元缺陷。

SBMA治疗以外周组织为靶点的一个明显优势是可以避免与全身AR靶点相关的不良影响，如不适、缺乏焦点、无精打采和性欲丧失(Tammela 2012)．此外，这种类型的策略可以扩展到其他表现为非细胞自主变性的运动神经元疾病，例如骨骼肌萎缩症(SMA)，骨骼肌被认为与该疾病的发病机制有关(Cifuentes-Diaz等人，2001年)．

综上所述，这两项研究表明骨骼肌在SBMA发病机制中起主要作用，CNS外的polyQ-AR抑制足以改善SBMA疾病表型。