一个隐藏的调控层选择存活的癌细胞

人们普遍认为，癌细胞是在细胞突变时发生的。然而，对治疗的抵抗可能会消失除了癌症突变．尽管化疗可能会杀死大部分癌症，但一小群耐药的癌细胞设法存活和繁殖。不像我们所熟悉的耐抗生素细菌的例子，基因突变导致了耐药性，许多耐治疗癌症的适应并不是突变的结果。DNA可能会保持不变，但癌细胞会通过改变基因活性来适应治疗，并比药物更聪明。

这种适应性并不影响DNA本身，这是一个隐藏的控制基因活动的调控层表观遗传和代谢信号-帮助癌细胞存活。通过瞄准这个隐藏的程序，它可能克服致命的癌症抗性。

在一项新研究发表在BMC系统生物学，加州大学默塞德分校Fabian V. Filipp教授的癌症系统生物学团队介绍了一种癌症抗性的细胞模型。在有丝分裂原激活激酶抑制剂的选择压力下，细胞完全重新连接，但设法逃避抗癌治疗。

探索黑素瘤基因组揭示了新的目标和挑战

许多病人最初的反应非常积极。然而，不幸的是，许多人最终产生耐药性和转移。

为了了解癌症是如何变得难以治疗的，比较诸如黑素瘤等治疗应答性和耐药性癌症的途径是有用的。黑素瘤是一种起源于黑色素细胞的癌症，黑色素细胞是产生皮肤黑色素的细胞，通常是由紫外线损伤引起的。虽然不是最常见的皮肤癌，但却是最具侵袭性的。如果不及早发现和治疗，它也是最致命的疾病之一。

紫外线损伤会导致点突变——人类基因组中30亿个字母中的一个字母发生变化。这些突变可以干扰信号告诉细胞何时生长，何时分裂，何时停止。一种叫做BRAF的蛋白质突变一种主要的信号调节因子，导致生长信号卡在“开”的位置，并驱动癌症的发展。

尽管科学家们已经设法找到了靶向和关闭异常BRAF信号的药物，但癌细胞很聪明，学会了适应这些BRAF抑制剂。如今，许多患者对针对BRAF信号的靶向治疗最初反应非常积极。然而，不幸的是，许多人最终产生耐药性和转移。

重组基因表达和代谢以绕过药物堵塞

黑素瘤能够绕过BRAF抑制剂不是通过改变基因本身，而是通过改变基因活性，使其更活跃或更不活跃。一些活性降低的基因与BRAF存在相同或相关的信号通路，BRAF是引起癌症的突变蛋白，也是化疗的主要靶点。抗性细胞设法进化出一种方式来绕过信号阻滞，或者想出一种新的方式来维持增殖。在代谢途径中，活性增加的基因允许癌细胞完全绕过BRAF，继续生长和分裂。癌细胞基本上已经知道如何通过对化疗反应的新陈代谢来生存。

系统生物学预测适应性反应

尽管这听起来令人生畏，但它实际上给那些想要治疗化疗耐药癌症的科学家和临床医生带来了希望。非基因组药物适应可以在培养细胞中重复完成，而在体外阻断适应机制的联合疗法已显示出提高反应速率和持久性的希望。因此，更好地理解药物适应机制可能会通过延迟或控制获得性耐药性来提高黑色素瘤治疗的有效性。

更好地了解药物适应机制可能通过延迟或控制获得性耐药性来提高黑色素瘤治疗的有效性。

与系统生物学相结合的癌症模型将为诊断、治疗和预防铺平道路

系统生物学方法揭示了信号通路在获得抑制剂抗性的同时，在转录水平上经历了重大的重组。这种转录可塑性的结果是在不同的上游主调控因子水平上出现失调，同时维持相似的效应基因。包括靶向治疗和免疫检查点抑制在内的联合疗法前景广阔，并正在迅速改善。

为了使这些疗法在临床环境中显示持久的、无进展的成功，需要了解治疗耐药性的适应机制。蜂窝模型结合系统生物学分析通过表观基因组、转录组、蛋白质组和代谢组，我们可以深入了解非基因组药物适应是如何完成的。

正在进行的努力集中在利用现有的资源临床前模型克服对药物的适应性精密医学对癌症患者的分析。随着时间的推移，对药物适应机制的更好理解可能会通过延迟或控制获得性耐药性来提高黑色素瘤治疗的有效性。