形势
精神分裂症是一种慢性精神障碍,表现在青春期,经常导致终生损伤和永久性残疾。精神分裂症的特点是症状差异很大,从幻觉到缺乏动力,再到注意力不集中。这些不同的疾病进展过程表明精神分裂症潜在生物学原因的异质性。
这个问题
尽管经过了几十年的科学努力,精神分裂症仍然缺乏客观的生物学诊断测试。相反,精神分裂症的诊断仍然完全依赖于患者和临床精神病学家之间的主观临床面谈。
这就产生了一个问题——当调查从一个固有的非生物学概念开始:一个主观的临床诊断时,如何调查精神分裂症的潜在生物学?
分类方法进一步加剧了这一问题。没有临床批准的精神分裂症亚型。因此,即使在一小部分精神分裂症中发现了重要的生物学发现,它们也会被稀释,因为它们与该疾病的所有临床病例合并在一起。
然而,如果从临床诊断入手过于宽泛,且在生物学上不准确,我们如何着手检测精神分裂症的子集?
解决方案
在我们最近的研究在转化精神病学在美国,我们努力解决主客观相互作用造成的第22条军规。我们首先设计了一个动物模型,它会表现出与精神分裂症患者相似的症状,即大脑中某些细胞信号通路的破坏。
我们决定将重点放在一种叫做“精神分裂症中断1”(DISC1)的蛋白质上。DISC1是一种中枢蛋白,对神经元发育和成人神经连接(突触)的维持至关重要。我们基因改造了一个DISC1蛋白功能失调的大鼠模型。
转基因大鼠表现出异常行为、错误的神经元连接和神经递质失衡——所有这些症状都让人想起精神分裂症等行为障碍。
利用一个与精神分裂症患者具有相同异常信号网络的动物模型,我们在模型中确定了独特的血液标记,因为这些相同的血液标记可能识别出精神分裂症患者中相似的分子通路可能被干扰的地方。从那里,我们可以独立于临床诊断对患者进行分层。
我们通过研究不同基因表达的血细胞,在大鼠模型中确定了这些血液标记物,并发现它们属于一个更大的、失调的免疫相关基因网络。当我们在两个独立的精神分裂症患者队列中测试顶级标记,称为RGS1和CCL4时,它们在两个队列中同样减少。
在这两种代表失调免疫网络的标记的帮助下,我们最终可以识别出临床定义的精神分裂症患者中25%的子集,特异性为97%。换句话说,通过调节这种与免疫相关的基因网络,我们能够确定精神分裂症的一个子集。
下一步
我们的研究提出了一个独特的配对的动物模型的一个子集精神分裂症和血液测试,以确定相应的患者子集。我们确定的精神分裂症亚群可能表现出与相应的动物模型相似的生物学异常。如果这些不规则性相对应,动物模型的研究可能允许开发对这一特定精神分裂症患者亚群有效的因果药物疗法。我们的研究阐明了一种通过反向翻译识别精神病患者亚群的新颖创新方法,这可能为临床精神病学诊断文化的巨大变化打开了大门。
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