今年的国际自闭症研究协会(INSAR年会将于五月一日至四日举行。会议将以主题演讲拉开序幕。新创编码和非编码区域的变异:我们可以从病原学途径的数据中学到什么教授凯瑟琳·罗德．
罗德教授是卡内基梅隆大学的副教务长和统计与计算生物学教授。除了获得2013年Janet L. Norwood奖，以及1997年COPPS Snedecor和总裁奖，她至今已经发表了超过275篇论文。
感谢您抽出时间接受我们的采访。你的研究主要是基于遗传学统计。你能解释一下你的主要专业领域在哪里，以及统计遗传学如何应用于自闭症研究吗?
基米-雷克南:作为一名统计学家，我自然认为统计推理可以应用于几乎任何定量问题。关于自闭症研究有许多开放式的量化问题。我的专业领域是统计建模，高维推理和机器学习。
虽然可以为许多问题找到现成的工具，但我相信仔细的建模是获得几乎所有统计问题的最佳解决方案的第一步。在我看来，解决方案是最优的，如果它满足三个约束条件:1)模型接近生物过程的关键特征;2)它为被调查的问题提供了强有力的推论;3)该方法对不可避免的建模假设的违背具有鲁棒性。
大多数遗传问题涉及大量的变量:例如，基因组中的数百万个单核苷酸多态性(SNPs)和数万个基因。解决这些问题需要高维推理工具;其中最常见的是主成分分析，但其他更灵活的工具可以提供改进的推断。机器学习工具是解决遗传研究中出现的高维问题的理想工具。
最后，良好的统计工作总是与对所调查的科学问题的良好理解结合在一起的。我的很多工作都是与伯尼Devlin博士匹兹堡大学医学院(University of Pittsburgh School of Medicine)。伯尼是遗传学和统计学方面的专家，在方法和应用之间架起了一座桥梁。
您能否介绍一下您在INSAR 2019年年会主题演讲的主题?
基米-雷克南:新创变异为发现与自闭症谱系障碍(ASD)有关的风险因素和基因提供了一个强有力的途径。最近，自闭症测序协会(Autism Sequencing Consortium)发布了一份手稿，我们在其中确定了102个风险基因，其中一些是新的，另一些则有着比以前更有力的证据。能够接触到这一大量的风险基因列表是令人兴奋的，但就其本身而言，这些基因列表并不能提供太多关于ASD病因的见解。因此，我们探索了几种途径来了解这些基因和突变可能在何时、何地以及如何产生最大影响。
单细胞和大量RNA序列数据提供了ASD风险基因突变对哪些细胞类型影响最大的见解。共表达网络识别了共表达的风险基因簇，表明未成熟神经元存在风险，并将神经祖细胞向神经元的过渡作为ASD非典型神经发育的一个潜在来源。
另外,评估新创破坏蛋白质相互作用的突变提供了蛋白质水平的见解，揭示了哪些基因-基因相互作用被破坏，并在被破坏的相互作用网络中识别枢纽基因。我们面临的一个重大挑战是如何将从转录中获得的见解与我们在蛋白质结构域的发现相协调。事实上，虽然我们经常通过共表达来研究基因相互作用，但基因产物通常是在蛋白质水平上相互作用的。然而，蛋白质数据并不适用于身体的特定发育时期或区域，这限制了它在我们理解时空动态方面的作用。在主题演讲中，我将试图结合转录和蛋白质相互作用网络的观点，以更好地理解ASD的病因。
我还将简要介绍一个令人兴奋的新领域，即全基因组测序结果如何表明这一点新创启动子区域的突变，以进化和功能特征为特征，有助于ASD的发生。
你最期待在今年的INSAR上看到什么?
基米-雷克南:我的工作重点是发现风险基因，以及它们的作用机制，所以我最感兴趣的是这些发现在实践中可以做什么。吸引我眼球的课程有“新治疗方法(基因、蛋白质或RNA靶向疗法)”和“ASD药物发现与开发”。
你发表了三篇文章分子自闭症在过去。你能给我们讲讲其中一个的背景情况吗，并告诉我们为什么这些发现对这个领域很重要?
基米-雷克南:让我告诉你2012年的克莱等人。文章因为它与我将在INSAR小组会议上发表的工作有关:“分子遗传学:自闭症的遗传和基因组发现:从SNPs，到外显子和基因组”。
在那篇论文中，我们得到了在那个时间点由常见变异引起的自闭症遗传率的最佳估计。以前的估计低估了这种遗传性，因为研究使用基于家庭的样本，而不是不相关的控制在他们的估计。我们后来在Gaugler等人(2014)的这一发现的基础上进行了研究文章在该研究中，我们发现ASD的大部分遗传力可以用常见的效应小的变异来解释。
在INSAR小组会议上，我将进一步阐述这一研究方向，以表明虽然罕见变异带来风险，但两者都是罕见的新创遗传变异在共同变异遗传负荷的情况下起作用，而这种负荷占ASD风险的最大比例。即使在携带罕见的高度破坏性变异的个体中，也有可靠的证据表明存在大量的常见风险变异，这一结果与一些流行的信念相反。
如果你喜欢Roeder教授的主题演讲和问答，你可以通过下面的链接阅读她在Molecular Autism上的文章。
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