鲨鱼癌症相关免疫基因的进化适应

大白鲨可以杀死你,还可能救你的命。一篇文章最近出版的BMC基因组学提供了对人类几个世纪以来一直害怕的海洋怪物的新的基因组洞察,并可能为理解更现代的恐惧:癌症提供了一束光

Nickolas Marra博士和他的同事们对板鳃鱼(软骨鱼类的一个亚类,如鲨鱼)和硬骨鱼(一种多骨的鱼鳍鱼类)进行了一项新的转录组分析研究,揭示了关于进化免疫学及其对癌症发展的影响的有趣的新信息。

研究人员在这项研究中集中于7种特定的鱼类:4种板鳃鱼(白鲨、短鳍鲭鱼、大锤头鱼和黄貂鱼)和3种硬骨鱼(剑鱼、猪鱼和海洋硬骨鱼),所有这些都不是任意选择的。虽然这些生物的基因组尚未被广泛研究,但它们包含了已知最古老的脊椎动物类别,具有原始的适应性免疫系统,有效的伤口愈合,并在几个物种中发展了区域恒温动物。这个原始的免疫系统拥有相同的B和T细胞基因,这些基因构成了我们自身适应性免疫系统的基础,并让我们得以一瞥这个系统是如何在一个充满挑战的环境中发展起来的。

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黄貂鱼(Tom4Surfing, Wikimedia commons, CC)

七个物种研究也以拥有一个低癌症倾向(软骨鱼疑似恶性肿瘤发病率最低的脊椎动物组)和疾病与感染相关(基于几个案例研究),尽管被称为“垃圾桶大海。”吃了致癌物质,皮肤伤口暴露在充满细菌的海水中。理论上,这种环境会增加他们患肿瘤的几率,但事实恰恰相反。这种低发病率的原因一直都不清楚,所以Marra和他的同事开始比较这些古代活鱼的基因组,并试图确定一个基因组基础。

板鳃鱼、硬骨鱼和高级脊椎动物在免疫系统上的三个主要区别是:

  1. 板岩分支(B细胞正常发育的地方)缺乏骨髓
  2. 一种新发现的缺乏轻链结构的免疫球蛋白(IgNAR)
  3. 免疫基因基因组组织的主要差异

古代鱼类的另一个适应性变化与它们的心血管系统有关,以及一个旨在在冰冷的海洋中保护区域恒温动物的系统的进化发展。这就是研究人员选择使用心肌组织进行比较的潜在原因;因此,他们可以使用心脏转录组来检查大量的基因,以寻找每种鱼类之间趋同进化的可能证据。

大白鲨(Elias Levy, Flickr, CC)
大白鲨(Elias Levy, Flickr, CC)

在基因组水平上,研究人员更明确的目标是探索板鳃鱼和硬骨鱼之间表达基因含量的差异,发现特定物种之间在适应性免疫和伤口愈合等特殊现象方面的差异,并最终确定具有分子适应历史的基因。

采集心脏组织后,构建测序库,通过对端测序进行比较。每个物种的测序结果汇集在一起,然后对每个物种进行分离,以创建一个物种特异性的心脏转录组。将这些基因通过BLAST进行分析,并通过基因组数据库进行比较和聚类。

图2来自Marra et al, CC作者硬骨鱼和板鳃鱼之间共享的MCLBlastLINE序列簇的维恩图(图的交集)以及每一组中唯一的那些
图2来自Marra等人(作者,CC)
硬骨鱼和板鳃鱼之间共享的MCLBlastLINE序列簇的维恩图(图的交集)以及每一组中唯一的那些

马拉和他的同事们发现,虽然这些物种之间有显著的重叠,但它们之间有明显的遗传差异,尤其是板鳃鱼和硬骨鱼。此外,板鳃板在心脏基因组中含有参与免疫、代谢和基因调节的专属基因,这些基因在该组织中表达的基因中占很大比例。

研究人员还揭示,虽然每个物种在心脏组织中共享大约50%的基因组,但50%是不同的。特别值得注意的是,免疫基因在不同鱼类之间表现出最大的差异,无论是在基因组水平还是转录水平。

虽然研究人员没有使用瑞士图数据库发现IgNAR,但他们确实发现了IgW(在哺乳动物中发现的IgD的软骨鱼版本)和豆类蛋白(LGMN),一个与MHC II类分子抗原呈递相关的基因,在几种癌症中也被报道过表达。由于数据库无法识别IgNAR,因此怀疑没有找到它。

豆科植物还被用作消除肿瘤相关巨噬细胞的靶点,有几项研究报告称,各种鲨鱼提取物具有抗肿瘤的特性。豆荚素的过表达发生在肿瘤相关的巨噬细胞中,并被认为是促进肿瘤与大多数恶性肿瘤相关的炎症的原因。

其他相关基因包括致癌基因Bag1,一种防止细胞凋亡的athanogene;Tim22,调节线粒体控制;以及一组调节破坏性细胞过氧化物酶的基因。有人怀疑Bag1在鲨鱼的基因组中,通过高度控制的表达水平来更好地调节细胞周期,不像更先进的脊椎动物在哪里Bag1过度表达会导致癌症的发展。在伤口愈合方面,为了使这个系统正常运作,有几个协同作用的途径,包括炎症和病原体清除。特别是板鳃板的MHC II类分子(用于免疫细胞信号传递),已经进化得比高级脊椎动物更有特异性和更严格的控制。这种MHC II类专门化被怀疑能增强伤口修复。

仅在古代鱼类中发现的高度调控基因的收集表明,科学家对最早的脊椎动物知之甚少,以及有多少信息可以转化为人类细胞修复。虽然研究人员在了解癌症途径方面取得了重大进展,但他们还没有在逆转细胞损伤和启动修复的方法上取得回旋余地,这使得板鳃板的基因组成为癌症治疗和信息的宝贵资源。

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